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商讨开掘异丙二醇脱氢酶2调控动脉粥样硬化的新

作者: 中国军情  发布:2019-11-21

心血管疾病已成为全世界范围内威胁人类健康的头号杀手,在各类心血管疾病中,又以动脉粥样硬化的危害最为严重。动脉粥样硬化是一种慢性炎症疾病,其中低密度脂蛋白和巨噬细胞的作用尤为重要。动脉粥样硬化发生最为关键的触发因素是富含载脂蛋白ApoB的脂蛋白在内皮下沉积激活内皮细胞,募集血液中的单核细胞向动脉的内皮下浸润并分化为巨噬细胞,进而摄取沉积于动脉壁的修饰后脂蛋白形成泡沫细胞引发一系列的炎症反应。 近日, 来自军事科学院军事医学研究院某研究所/国家蛋白质科学中心的张令强团队首次报道酪蛋白激酶2相互作用蛋白1(casein kinase 2-interacting protein-1, CKIP-1)在动脉粥样硬化过程中的保护性作用及分子机制。相关研究成果1月25日在国际着名学术期刊《自然通讯》杂志发表。CKIP-1最初作为CK2激酶的结合蛋白而被发现,张令强团队对此分子开展了近20年的深入研究,先后阐明了其在调控骨发育与骨质疏松症、心脏发育与心肌肥大、肿瘤发生发展等过程中的重要作用。该研究发现了CKIP-1在调控巨噬细胞功能和动脉粥样硬化过程发挥重要生物学功能,并揭示了清道夫受体LOX-1及其转录因子Oct-1新的调节机制,有助于加深对动脉粥样硬化发生机理的认识,为探索动脉粥样硬化过程防治新思路提供了科学依据。 在这项研究中,研究人员首先发现CKIP-1在心脏泡沫细胞形成过程中被显着诱导表达,提示其可能参与泡沫细胞的调控,进一步的研究揭示CKIP-1抑制巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取进而抑制泡沫细胞的形成。结合生物信息学分析和体内外生化实验,研究人员发现CKIP-1特异下调脂蛋白摄取过程中发挥重要作用的清道夫受体LOX-1的表达,但不影响清道夫受体CD36和SR-A的表达。机制研究表明,CKIP-1通过偶联蛋白酶体激活因子REGγ促进对LOX-1上游转录因子Oct-1的降解,从而抑制LOX-1的转录,通过此机制,CKIP-1抑制泡沫细胞的形成。在高脂诱导的动脉粥样硬化小鼠模型中,敲除CKIP-1可显着促进动脉斑块的形成并增加斑块的不稳定性和炎症反应,并通过骨髓移植构建嵌合鼠模型验证CKIP-1缺陷引发的动脉粥样硬化过程加重主要依赖于骨髓细胞的效应。因此,CKIP-1是动脉粥样硬化发生早期应激响应的关键分子,它的上调对机体发挥了保护性作用。[责编:丛芳瑶]

10月31日,国际学术期刊TheJournalofClinical Investigation 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院尹慧勇组的研究论文“Acetaldehyde Dehydrogenase 2 Interactions with LDLR and AMPK Regulate Foam Cell Formation”,并为该工作配发了相关评论。该研究通过细胞、动物和临床实验研究发现乙醛脱氢酶2(Acetaldehyde dehydrogenase2,ALDH2)通过与低密度脂蛋白受体(Low Density LipoproteinReceptor, LDLR)和AMPK相互作用,调控泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成。 心血管疾病是目前全球死亡率最高的疾病,动脉粥样硬化是其发病和死亡的主要病因。在动脉粥样硬化发生发展的过程中,巨噬细胞主要通过摄取氧化修饰的低密度脂蛋白,形成泡沫细胞沉积在血管内膜从而促进动脉粥样斑块的形成。ALDH2是一种依赖NAD 的醛类脱氢酶,30-50%左右的东亚人群携带ALDH2*2突变,这些SNP携带者ALDH2酶的活性大大降低,以饮酒后脸红为特征。近年来,有研究报道ALDH2rs671位点突变的人群具有更高的心血管事件的发生率,但ALDH2以及rs671影响动脉粥样硬化的分子机制还不清楚。

很多人问华子,动脉粥样硬化是如何形成的,形成之后还能不能完全消除呢?华子说,动脉粥样硬化斑块可以部分逆转,但是不能完全消退。可以通过药物,将动脉粥样硬化斑块带来的疾病风险降至最低。

博士研究生仲珊珊等在研究员尹慧勇的指导下,发现与LDLR敲除的小鼠比,ALDH2和LDLR双敲小鼠的动脉粥样硬化斑块面积反而降低,其表型与ALDH2和ApoE双敲的小鼠表型相反。进一步的分子机制研究发现在巨噬细胞中AMPK磷酸化激活rs671位点突变的ALDH2使其从线粒体进入细胞核和HDAC3蛋白结合,抑制调控溶酶体功能和细胞自噬的氢离子泵ATP6V0E2的表达,抑制巨噬细胞对oxLDL水解从而造成其在巨噬细胞中的堆积,促进泡沫细胞的形成;通常情况下LDLR与ALDH2蛋白相互作用阻断这个过程,从而抑制泡沫细胞的形成。该研究发现了ALDH2调控泡沫细胞形成的新机制,解释了ALDH2 rs671位点突变人群心血管疾病增加的现象,为动脉粥样硬化的治疗提供了新的思路。

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该研究工作得到上海交通大学附属第一人民医院神经内科教授吴云成课题组、加拿大Alberta 大学教授Dawei Zhang等的大力支持。

​一、动脉粥样硬化的始动因素是血管内皮受损

该研究得到科技部、国家自然科学基金委和中科院等的经费支持。

动脉粥样硬化是十分常见的一种疾病,也是导致患者心梗、脑卒中等疾病的首要原因。其在发病的最初期的始动因素,是动脉血管内皮受损与功能改变。造成血管内皮损伤的危险因素有高血压、血脂紊乱、高血糖以及吸烟等。其中高血压的危害最大,动脉粥样硬化也最易发生在血管的分支、弯曲等部位,因为这些部位受到血流冲击力最大,容易受损。

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血液中的单核细胞与脂质物(主要是低密度脂蛋白胆固醇LDL-C)通过受损处进入到血管内皮之中。进入血管内皮的单核细胞会分化为巨噬细胞,巨噬细胞有很强的氧化能力,会把进入血管内皮的LDL-C中的脂蛋白氧化,从而激活了巨噬细胞表面的清道夫受体,使巨噬细胞对LDL-C进行吞噬。

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图示:ALDH2与AMPK和LDLR相互作用调控泡沫细胞形成的新机制

通过清道夫受体进行的吞噬不受细胞内胆固醇水平的影响,使得脂质物质在巨噬细胞内大量蓄积,巨噬细胞逐渐变成富含胆固醇的泡沫细胞。在血管平滑肌细胞及内皮细胞表面也有这种清道夫受体,也会介导这些细胞摄取LDL-C,转化为泡沫细胞。大量的泡沫细胞聚集形成脂纹,血管内皮发生隆起及变形,也就是形成了硬化斑块。

所以动脉粥样硬化斑块的形成,有3个关键点:1、血管内皮的受损;2、巨噬细胞与LDL-C大量聚集在内皮受损处;3、氧化的LDL-C激活了细胞的清道夫受体,吞噬胆固醇后转化为泡沫细胞。所以想清除和逆转动脉粥样硬化斑块,就要从这3个关键点入手。

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​二、出现了动脉粥样硬化斑块之后怎么办

新葡亰496net,当巨噬细胞与平滑肌细胞转化为泡沫细胞之后,就难以清除了。这是因为细胞内的脂质物想移除,需要肥低密度脂蛋白胆固醇通过细胞内的溶酶体解离成游离的胆固醇才可以。但氧化后的LDL-C激活的清道夫受体,不受细胞内胆固醇浓度的负反馈调节,所以胆固醇会大量蓄积,难以移除。

所以治疗动脉粥样硬化,主要就是阻止血管内皮的受损,降低血中LDL-C的浓度,减少LDL-C的氧化。阻止血管内皮的受损,主要就是控制血压、血脂、血糖及戒烟,从根源上杜绝LDL-C进入血管内皮的机会。

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使用降脂药物可以降低LDL-C的浓度,尤其是他汀类降脂药物,还可以抗LDL-C的氧化,减少巨噬细胞对LDL-C的吞噬。研究证实,当血液中的LDL-C降至2.0mmol/L的时候,LDL-C就停止向内皮中转移;当LDL-C降至1.8mmol/L的时候,LDL-C就会从血管内皮中转移回血液。这种转移是指游离的胆固醇,已经在泡沫细胞中的胆固醇没有办法移除,所以已经形成的动脉粥样硬化斑块没有办法完全移除。

他汀类降脂药物还有一个重要的作用,就是可以稳定血管内膜,把不稳定的斑块转化为稳定斑块。因为心梗、脑梗这些急性事件发生率,与动脉粥样硬化的程度关系不大,而与不稳定斑块的破溃和脱落相关。当不稳定斑块转化为稳定斑块后,可以极大的降低心脑血管急性事件的风险。所以说,很多有动脉粥样硬化的人当血脂降至正常了,医生也要求继续服用他汀类降脂药,就是这个原因。

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综上所述,祛除损伤血管内皮的风险因素,可以有效预防动脉粥样硬化。动脉粥样硬化斑块一旦形成之后,就很难完全消除。但是通过药物治疗,可以减少心脑血管疾病发作的风险。用药时,需要医生的指导之下。用药过程中发现问题,请及时咨询医生或是药师。我是药师华子,欢迎关注我,让我成为你身边的药剂师。

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